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整合素简介

整合素是一个跨膜细胞粘附分子各人 族，由非共价α/β异二聚体构成 （十八种α链和八种β链相互连合 形成24种差别 的异二聚体）。

可分为：精氨酸 - 甘氨酸 - 天冬氨酸（RGD）连合 受体，白细胞特异性受体 ，层粘连卵白 受体和胶原受体等。

整合素布局 Cancer Cell. 2019

α和β亚基具有较长的胞外布局 域和较短的胞质布局 域，例外 的环境 包罗 白细胞整合素（αL、αM和αX）和胶原连合 β1整合素的α亚基，它们在β螺旋桨布局 域2和3之间插入一个I样布局 域 。

当存在时 ，I布局 域参加 配体与β亚基细胞外部分 的I样布局 域的连合 。别的 ， β4整合素在布局 上也是变异的，由于 它具有一个 大而独特的胞质布局 域 ，具有两对III型纤维毗连 卵白 样重复序列，并毗连 到半桥粒的角卵白 ，而不是肌动卵白 和细胞骨架。

变构驱动的双向信号传导 Cancer Cell. 2019

α亚基N末了 的β螺旋与β亚基I样布局 域和杂交域连合 ，形成配体连合 袋和整合素的头部部分 。

失活的整合素表现 出一种封闭的构象（“在膝盖处弯曲”）：配体连合 袋对配体的亲和力较低，面向质膜和“腿”（α亚基Calf-1和-2；β亚基I-EGF3 、I-EGF4和膜近端尾部布局 域βTD），跨膜区和细胞质布局 域连接 。

Talin与β亚基胞质布局 域的连合 引发了巨大的构象变革 ，包罗 “腿 ”的延伸和跨膜和胞质布局 域的分离。

配体与部分 活性的整合素连合 可以诱导雷同 的构象变革 ，加强 整合素的激活 。

活化整合素被扩展，并具有一个配体连合 本领 的头部，袒露 在细胞外空间 ，一个β细胞质尾与talin连合 。这些机制确保了talin连合 诱导整合素激活，相反，配体连合 诱导talin连合 ，从而与肌动卵白 细胞骨架连合 。

整合素的激活、聚簇和自主信号传导 Cancer Cell. 2019

如今 研究表明，GTP-Rap1诱导MRL卵白 (如RIAM和lamellipodin），激活talin ，后者反过来与整合素β亚基胞质布局 域连合 ，将其从α亚基的相应部分 分离出来 。

Talin的连合 因此触发了巨大的构象变革 ，从而导致整合素的激活。talin和kindlin都可以毗连 到肌动卵白 的细胞骨架 ，促进整合素的聚簇，启动强大 的细胞内信号传导。

整合素信号除了构造 细胞骨架从而影响心肌素相干 转录因子（myocardin-related tranion factor，MRTF）/血清应答因子（serum response factor ，SRF）外，整合素信号尚有 助于AP-1的激活、FOXO的克制 和YAP/TEAD的激活 。整合素重要 通过激活MRTF 、c-Jun和YAP来影响这些转录因子，而受体酪氨酸激酶通过Ras-ERK和PI3K-AKT通路有效 激活c-Fos并克制 FOXO。

整合素与炎症

在被激活时，整合素与其配体相互作用 ，介导白细胞的滚动、粘附、爬行和跨内膜迁徙 ，以便履历 构造 归巢和炎症。 整合素功能的得当 调治 对于控制炎症反应至关紧张 。

为了 归巢于炎症部位，白细胞通过与内皮外貌 的选择素和趋化因子相互作用在血管内皮上滚动 。这些相互作用触发由内而外和由外而内的信号级联反应 ，导致白细胞上的整合素激活成高亲和构象，促进整合素与其配位配体的连合 （比方 ， αLβ2/ICAM-1; α4β1/ VCAM-1）和白细胞与内皮壁的牢固粘附。

以后 ，白细胞在称为 爬行的过程中沿着内皮外貌 迟钝 移动，这确保了所述白细胞的得当 外渗位点的位置。爬行重要 由 整合素αLβ2或αMβ2介导，具体 取决于白细胞亚型 。随后 ，整合素αLβ2 、αMβ2 和 α3β1 与各种配体相互作用，包罗 ICAM-1/2 和毗连 粘附分子，以促进 白细胞的跨内皮迁徙 和分离。

Front. Cell Dev. Biol. 2020

整合素在 顺应 性免疫中起紧张 作用。除了T细胞受体（TCR）和肽-MHC复合物之间的经典相互作用 ，抗原呈递细胞在称为免疫突触的特别 细胞界面上的乐成 抗原呈递和T细胞活化必要 细胞的牢固粘附 。在免疫突触中， αLβ2与 ICAM-1的相互作用创建 了一个独特的边沿 地区 ，称为 pSMAC；TCR和辅助分子在cSMAC中富集，这大概 使 T细胞被完全激活。

急性炎症反应的消退对于维持构造 稳态至关紧张 ，并有助于防备 非常 的慢性炎症。这重要 是通过吞噬细胞在称为胞葬作用去除凋亡细胞（重要 是中性粒细胞）来实现的，此中 整合素是关键参加 者 。别的 ， 凋亡免疫细胞的打扫 将吞噬细胞重新编程为促消退表型。

整合素 αVβ3和 αVβ5在髓系细胞（分别为巨噬细胞和树突状细胞）上的表达可进步 视凋细胞的打扫 率 ，而 αVβ8以TGF-β1依靠 的方式诱导调治 性T（Treg）细胞的扩增。

这些αV的同时丢失，从而引发炎症性肠病（IBD）和自身免疫的发展 。

在LPS诱导的肺部炎症模子 中，凋亡细胞的气管内滴注被证明 可以通过 CD11c+CD103+DC引发这些细胞的吞噬作用 ，从而启动 Treg 细胞的扩增并减轻肺部炎症。这些 DC 丢失整合素αV 导致凋亡细胞吞噬作用受损，克制 TGF-β1 的产生和 Treg 细胞扩增，从而导致肺部炎症加重。

αV整合素是多个 器官纤维化发作的重要 参加 者 ，但已经出现αV整合素的成纤维细胞特异性丢失，大概 调治 局部炎症反应。究竟 上，已经证明 成纤维细胞特异性缺失αV整合素可镌汰 17型驱动（但不是2型驱动）的肝和肺纤维化 。这些纤维化模子 不但 进一步加快 了2型炎症标记 物（IL-13）的同时增长 ，而且还导致成纤维细胞上缺乏α V的小鼠的肺和肝脏中嗜酸性粒细胞的积聚 。

细胞外基质僵硬和永世 沉降是纤维化的特性 ，其涉及整合素信号传导和基质金属卵白 酶（MMP）介导的ECM降解的失调。

在慢性炎症条件下，间质细胞开释 TGF-β1 和 IL-13 ，上调 细胞外基质的产生 ，导致发炎构造 的纤维化盼望 。

整合素β1也被证明 可以调治 肺部炎症，由于 从2型肺泡上皮细胞（AECs）中删除β1会导致肺气肿和成年小鼠肺部巨噬细胞激增。

整合素与癌症

整合素险些 参加 癌症盼望 的全部 步调 ，包罗 癌症的发生和增殖 ，局部侵袭和内渗到脉管体系 ，循环肿瘤细胞的存活，转移性生态位的启动 ，外渗到继发部位和新构造 的转移性克隆。

α3β1、α4β1、α5β1 、α6β4、αVβ3、αVβ5 、αVβ6 和 αVβ8的表达被以为 与转移和患者预后不良相干 。

只管 癌细胞和微环境 之间的整合素调控相称 复杂，特别 是癌症转移。

整合素与肿瘤转移 Cancer Cell 2019

特异性层粘连卵白 （LAM）亚型的分泌通过激活 β1整合素信号通路促进转移部位癌的起始和重新启动。腱生卵白 c（Tenascin C，TNC）和骨膜卵白 （periostin ，POSTN）也是促进转移再活化的关键基质元素 。

基质元素和癌细胞通过包罗 中性粒细胞细胞外捕网（NET）重构在内的多种机制协同沉积转移性生态位的细胞外基质。LAM、纤维毗连 素（FN）、POSTN和TNC通过整合素、Syndecan-4（SDC4）和Wnt 受体（Frizzled，FZD）作用，激活参加 转移生长的信号通路。

上皮-间充质转化（EMT）是癌症侵袭和转移的第一步 。EMT 通过下调卵白 质（如 E-钙粘卵白 ）来丧失上皮特性 ，并通过表达间充质卵白 （α-SMA） 、MMP 和加强 的活动 性而向成纤维细胞样表型变化 。

整合素在诱导EMT和介导其某些作用方面起着紧张 作用。重要 的EMT诱导剂之一是 TGF-β，它是一种抗炎和促进纤维化活性的细胞因子。（保举 阅读： TGF-β克制 8类免疫细胞--作用紧张 ，成药困难 。 )

TGF-β先以失活前体分泌到细胞外空间，成熟的TGF-β被笼在埋伏 期相干 卵白 （latency-associated protein ，LAP）中，从而限定 其生物活性。

LAP 包罗 一个整合素连合 的 RGD 基序，答应 αV 整合素结归并 施加机器 力来打开 LAP 笼。

在与受体连合 后 ，成熟的TGF-β诱导上皮卵白 （如E-钙粘卵白 ）的下调和间充质卵白 （如N-钙粘卵白 ）的上调 。

整合素α3β1表达，是TGF-β刺激SMAD所必要 的，用TGF-β刺激上皮细胞导致β4整合素（ 上皮完备 性和稳固 性所必须 的典范 上皮整合素）下调 ，从而促进迁徙 。

胶原卵白 交联和ECM固化加强 了 β1整合素聚簇和信号传导以及粘连。别的 ，由肿瘤相干 成纤维细胞增长 的层粘连卵白 链提供了改变的ECM沉积，有利于 α6β4介导的癌细胞迁徙 。 ECM重塑和降解与整合素功能相连合 ，对侵袭至关紧张 。

MMP 是胶原卵白 、纤连卵白 和层粘连卵白 的卵白 水解酶，是 ECM 的重要 因素 。在宫颈癌细胞系中，发现整合素α5β1-纤连卵白 相互作用可诱导 proMMP9 的表达和激活 ，并中度改变涉及 FAK、整合素毗连 的卵白 激酶 、ERK、磷酸肌醇-3-激酶 （PI3K） 和 NF-κ B 信号传导级联 。

整合素α5β1与层粘连卵白 的相互作用也诱导MMP-9表达并激活信号级联。还发现这种配体-整合素相互作用可以加快 细胞迁徙 。别的 ，不是整合素α5β1，而且整合素αVβ3都与MMP活性有关 。比方 ，整合素αVβ3表达是乳腺癌细胞骨转移的重要 决定因素。别的 ，整合素αVβ3被发现是MMP-2活化和淋巴结转移的调治 剂。

血管天生 是癌症盼望 和转移的另一个紧张 因素。一样平常 来说，缺乏血液循环的肿瘤在直径到1-2mm3然后克制 ;然而，在血管天生 产生的地区 时 ，它们可以生长 2mm3 。

在没有血管支持的环境 下，由于氧气和营养供应不敷 ，肿瘤大概 会坏死乃至 凋亡。血管天生 不但 为肿瘤生长提供营养 ，还支持肿瘤细胞进入循环的逃生途径。

血管天生 ，三种内皮整合素起着至关紧张 的作用：αVβ3、αVβ5 和 α5β1 。VEGF介导的血管天生 必要 αVβ5，FGF介导的血管天生 必要 αVβ3和α5β1发生。

在临床前研究中 ，用αVβ3拮抗剂克制 血管天生 克制 肿瘤盼望 。

除了EMT和血管天生 之外，称为转移性生态位的特别 微环境 对于播散癌细胞顺应 并在新构造 中存活很紧张 。乃至 在播散的癌细胞到达外周构造 之前，原发性肿瘤就可以诱导转移性生态位 ，以促进其存活和生长。

表达高程度 的 αVβ5 的乳腺癌外泌体被证明 播散到含有富含纤连卵白 的 ECM 的肝构造 ，而那些 α6β4 的高程度 外泌体播散到含有富含层粘连卵白 的 ECM 的肺构造 。所提出的转移宿世 态位形成机制涉及肺和肝构造 中发现的原炎性S100基因的激活 。

参考资料

Jonathan Cooper, Filippo G Giancotti， Integrin Signaling in Cancer: Mechanotransduction,Stemness, Epithelial Plasticity,and Therapeutic Resistance，Cancer Cell. 2019 Mar 18;35(3):347-367.

Mezu-Ndubuisi OJ, et al. The role of integrins in inflammation and angiogenesis.Pediatr Res. 2021 May;89(7):1619-1626.

泉源 ：闲谈 Immunology 2023-05-05